苯酚是一类重要的基础化工原料，其来源广泛，可通过木质素降解生产，是一类理想的苯胺前体。但由于苯酚具有较强的亲核能力，并且C-O键能（111 kcal/mol）远大于O-H键能（88 kcal/mol）；因此，在均相过渡金属催化的反应中，需要将酚羟基预先活化再进行芳基C-O键的切断。例如：将苯酚制备成高活性的三氟甲磺酸芳基酯，再通过钯或镍等催化的胺化反应来获得苯胺（图1a）。为突破Bucherer反应局限于萘酚，在外加（内）氢源存在条件下，Pd/C等非均相催化剂被发展应用于苯酚与胺的缩合（图1b）。具体来说，苯酚加氢生成环己酮或烯酮中间体，与胺缩合后通过脱氢芳构化制得苯胺。
本文作者基于课题组所发展的过渡金属η6-配位催化的氟苯SNAr（芳香亲核取代）反应体系，设计利用铑(III)催化剂通过η6-配位来驱动苯酚的“酚-酮”互变，将亲核性的苯酚转变为亲电性的酮式η5-配合物，为与胺类亲核试剂缩合提供契机。
图1. 苯酚胺化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者以对甲基苯酚和哌啶作为模板底物，通过实验摸索得以发现配体具有3,5-双三氟甲基苯基取代的催化剂[CpdiCF3Rh(III)]2+是最为有效的。该催化反应适用一系列电中性、供电子、吸电子取代的苯酚，对于酯基、氨基、酰胺、硅醚等官能团可以较好地兼容（图2）。值得注意的是，杂环结构如吡啶、四氢喹啉等也可以兼容。
图2. 苯酚底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该方法适用于不同取代基的一级、二级胺，具有广泛的官能团兼容性，例如：卤素、酰胺、酯基、氨基、Boc保护的氨基、醇羟基、吡啶、嘧啶、硅醚等。对于螺环、桥环结构的胺也能较好的兼容，进一步说明了该方法的普适性。值得一提的是，对于在过渡金属存在下易发生β-H消除的苄胺类化合物也能与苯酚进行胺化（图3）。此外，该胺化方法已被用于具有复杂结构药物分子及其衍生物的Late-Stage官能团化（详见原文）。
图3. 胺底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
接着，作者进行了一系列机理实验（图4）。首先，对于反应过程的监测，发现随着时间的进行，哌啶2a逐渐转化为产物3a，体系内观测不到任何的H-转移中间体，如亚胺、环己酮、环己烯酮（图3a）。接着，利用α-氘代十二胺（98%D）与对甲基苯酚在标准条件下进行反应，发现反应12 h后，目标产物可以77%分离收率得到，产物的α-氘代率几乎不变（95%D）。当反应为24或36小时，虽然产物的α-氘代率下降，但是产物苯环上并无明显的氘代，同时反应完后回收的对甲基苯酚的苯环上也没有明显的氘代。这些氘代实验一定程度上排除了加氢去芳构化-脱氢芳构化的反应机理（图3b）。另外，配合物反应实验进一步支持了π配位活化的机理（图3c）。更进一步地，为了判断催化体系是否均相，作者进行了催化剂毒化实验（详见文章SI），相关结果支持反应为均相体系。
图4. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
上述成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，西湖大学理学院石航特聘研究员为该论文通讯作者，博士研究生陈凯和副研究员康麒凯为论文的共同第一作者。相关后续拓展研究工作正在进行中。
注：苯酚C-O键活化反应可参看施章杰、李朝军（加拿大）、韩福社等老师的工作，非均相催化苯酚胺化可参看李朝军（加拿大）、Katsuhiko Wakabayashi、陈修文等老师的工作。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Catalytic Amination of Phenols with Amines
Kai Chen, Qi-Kai Kang, Yuntong Li, Wen-Qiang Wu, Hui Zhu, and Hang Shi*
J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c12622
导师介绍
石航课题组网站地址：
———END———
限 时 特 惠： 本站每日持续更新海量各大内部创业教程，永久会员只需98元，全站资源免费下载 点击查看详情
站 长 微 信： yjxmw518
