代谢改变存在于多种疾病，包括癌症。代谢重编程对维持异常增殖非常重要，特别是在营养物质有限的情况下。代谢物也可以传播协调过程的信号，如基因表达和营养利用。特别是癌细胞必须调整它们的新陈代谢来支持生物量的产生和ATP的产生，并维持氧化还原状态，而破坏这些过程会干扰细胞的增殖和肿瘤的生长。因此，了解细胞如何利用和感知营养物质可为利用癌症中发现的代谢变化和改善患者治疗提供机会。
支链氨基酸(BCAAs)是一类与特定癌症表型相关的氨基酸。改变BCAA代谢既可影响细胞内在的癌症特性，也可反映与某些癌症相关的新陈代谢的系统性变化。因此，BCAA代谢既可影响多种癌症表型，又可作为疾病病理的标志物。本综述中，作者提供了一个关于BCAA合成和分解的概述，讨论BCAA代谢的细胞和系统调节，并回顾BCAA代谢是如何参与癌症的相关研究。
2020年2月10日，来自美国波士顿Dana-Farber Cancer Institute的Matthew G. Vander Heiden教授课题组在Cancer Cell（IF:23.916）杂志上发表题为“Emerging Roles for Branched-Chain Amino Acid Metabolism in Cancer”的综述[1]。代谢途径必须适应支持转化和癌症进展所需的细胞过程。氨基酸代谢在许多癌症中失调，支链氨基酸代谢的变化特别影响癌细胞状态和恶性肿瘤患者的全身代谢。本篇综述重点介绍了围绕目前对支链氨基酸代谢的理解的关键概念及其在癌症中的作用。
BCAA代谢的概述
三种BCAA分别是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。作为人体必需氨基酸，BCAAs不被合成；然而，它们可被高度可逆的酶分解代谢(图1)。许多作用于这些氨基酸的酶可以利用所有三种BCAAs作为底物，从而类似地影响三种BCAAs的水平。因此，一个BCAA水平的变化，伴随着其他两个具有相同方向性和量级的BCAAs水平的变化，反映了这些氨基酸相似的化学性质和代谢。
BCAAs在检测营养状况中的作用
细胞能感知细胞内氨基酸的可用性，并利用这些信息来协调营养物质的可用性与核糖体的生物合成和蛋白质合成等过程。细胞内的亮氨酸通过与Sestrin2结合而被感知，Sestrin2是哺乳动物雷帕霉素复合物1 (mTORC1)靶蛋白的负调节因子，mTORC1是一种蛋白激酶，是细胞生长的重要调节因子。当亮氨酸与Sestrin2结合时，它会破坏Sestrin2与Gator2之间的联系，Gator2是mTORC1活性的正性调节因子，从而激活激酶。
图1：BCAA代谢和信号通路的示意图
在细胞中，游离的BCAAs可以转胺并将氮转移到a-酮戊二酸(a-KG)产生谷氨酸及其相应的支链酮戊二酸(BCKAs;a-酮-β-甲基戊酸[酮异亮氨酸]，a-酮异辛酯[酮甲苯酸]，和a-酮异戊酸[酮缬氨酸])。该反应是由BCAA的转氨酶BCAT1和BCAT2催化的。BCAT1存在于细胞质中，而BCAT2定位于线粒体中。
系统性BCAA的代谢
在机体水平上，BCAA代谢涉及多个组织，血浆中BCAAs的水平可根据饮食摄入和全身蛋白转换而变化。大多数氨基酸在肝脏中分解代谢，但BCAT在肝脏中不表达，因此BCAAs是一个明显的例外。其结果是，BCAAs在肠道中被吸收进入血液循环，饮食中的BCAAs水平对血液水平有直接影响。BCAA平衡的破坏是受胰岛素水平的影响，正常的胰腺生理功能破坏可能对骨骼肌的BCAA分解和BCAAs循环水平产生全面影响。另外，胰腺、大脑和肝脏之间的信号和交流可以调节血浆BCAA水平。
图2：BCAA的系统性代谢
癌症患者血液中BCAAs升高
在人类和小鼠胰腺癌模型中，循环中BCAAs的升高均发生在胰腺癌疾病进展的早期，并与组织耗损相关。循环中BCAAs的升高与周围组织蛋白的破坏之间的关系可以用正常的全身性BCAA代谢来解释。胰腺癌外周组织蛋白的破坏可能超过了系统对BCAAs的要求，导致血液中BCAAs水平升高。循环中BCAAs的增加对胰腺癌的诊断具有一定的预测能力，并可能与其他检测相结合成为有助于早期诊断的标志物。
BCAA作为癌症生长的能量
BCAA代谢在许多实体肿瘤中发生改变，包括黑色素瘤、鼻咽癌和乳腺癌。在黑色素瘤中，Ras-MEK信号的致癌性激活可以维持mTOR的激活，然而，当亮氨酸缺乏时，Ras-MEK信号的过度激活不能抑制mTOR，导致自噬减弱，细胞死亡增强。也有报道称，在心脏和骨骼肌中，BCAA的升高可以支持线粒体的生物合成。新出现的证据表明，BCAA分解代谢的调节可能对某些癌症的生物学产生影响，肿瘤出现的组织是影响癌症是否利用BCAAs来满足其代谢需求的一个因素。在小鼠和人类肝细胞癌(HCC)模型中，血中BCAA水平也升高，而在这一癌症中，BCAA水平升高与mTOR过度激活相关。BCAT下游缺陷BCAA的分解会导致BCKAs的过量积累。在胶质母细胞瘤中，多余的BCKAs从癌细胞中排出，通过抑制单羧酸转运蛋白1来抑制BCKAs的输出，从而影响肿瘤的生长。
BCAAs在表观遗传调控中的作用
许多组蛋白和DNA修饰依赖于代谢底物作为辅助因子。代谢物也可作为改变表观基因组的信号辅助因子，BCAA代谢产物可以通过这种方式影响基因表达。表观遗传变化可以影响不同的细胞过程，如基因表达、细胞周期进展和DNA修复。这些变化反过来又能改变增殖细胞的代谢；然而，也有证据表明，BCAA代谢对表观遗传学具有反馈调节作用。
图3：BCAA的代谢可调控表观基因组
探索BCAA代谢与氧化还原状态之间的联系
维持正确的氧化还原状态对于癌症的进展至关重要，并且会受到BCAA代谢变化的影响。例如，胰腺癌经常在含有Smad4的染色体区域存在缺失。有两种线粒体苹果酸酶亚型(ME2和ME3)具有冗余功能，可影响细胞内氧化还原平衡。据报道，为了去除苹果酸酶活性，ME2与Smad4的协同缺失和ME3亚型的遗传扰动调节了BCAT2的水平。
对治疗的反应
细胞在培养过程中依赖谷氨酰胺进行增殖，导致了针对谷氨酰胺酶(GLS)的抑制剂的开发，如CB-839，（由GLS1和GLS2编码），用来治疗癌症，目前正处在临床试验阶段。最新的证据表明，当考虑到与已知的基因突变相结合时，BCAA代谢的改变可能有助于对患者亚群进行分层治疗。在肺癌中发现了表皮生长因子受体(EGFR)突变，近期的一项筛查发现，BCAT1转录本在EGFR抑制剂的作用下上调，导致抗氧化应激能力增强。
综上，BCAA代谢可影响不同的细胞过程，从蛋白质合成到表观遗传调节。癌症中BCAA代谢的失调可能通过影响这些过程和/或作为疾病状态的标志物而导致疾病进展。在机体水平上对BCAA代谢的进一步描述可以帮助我们了解不同组织是如何处理对氨基酸的代谢需求的，以及这些需求是如何影响肿瘤生长的。此外，确定特定癌症类型中BCAA分解的需求可以指导如何最好地以这些氨基酸的代谢为目标，以及相关的代谢途径，以改善癌症治疗。
原文链接:(19)30581-1
参考文献：
1.Sivanand S, Vander Heiden MG: Emerging Roles for Branched-Chain Amino Acid Metabolism in Cancer. Cancer Cell 2020, 37(2):147-156.
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